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Revolution im Gen-Labor

Ein Beitrag von Squid 39 17.06.2015

Mit neuen Gen-Techniken lässt sich das Erbgut von Tieren, Pflanzen und in Zukunft auch bei Menschen viel gezielter und umfassender als bisher verändern. Die CRISPR-CasTechnik lässt die Genforscher jubeln.
 
Sangamo Biosciences Inc
 
 
bluebird bio
 
 
Celgene Corp
 
 
Novartis Inc
 
 
Bayer AG
 
 
Syngenta Ltd
 
 
Astrazeneca PLC
 
 
GlaxoSmithKline PLC
 

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) sind Abschnitte sich wiederholender DNA (repeats), die im Erbgut von vielen Bakterien und Archaeen (einzellige Organismen mit einem meist in sich geschlossenen DNA-Molekül) auftreten. Sie dienen einem Mechanismus, der Resistenz gegen das Eindringen von fremdem Erbgut durch Viren oder Plasmide verschafft und sind hierdurch ein Teil des Immunsystem-Äquivalents von vielen Prokaryoten (zelluläre Lebewesen, die keinen Zellkern besitzen. Ihr Zelltyp wird als Protocyte bezeichnet).

Entwicklung

Die Existenz der DNA-Abschnitte, die heute als CRISPR bekannt sind, wurde bereits 1987 im Bakterium E. coli entdeckt.

2002 wurde bekannt, dass ähnliche Strukturen im Genom vieler verschiedener Prokaryoten existieren, und der Name CRISPR wurde geprägt. Außerdem wurde eine Gruppe von Genen entdeckt, die in allen untersuchten Organismen nahe am Genlokus der CRISPR lagen und daher cas-Gene genannt wurden.

2005 wurde entdeckt, dass die Spacer-Sequenzen mit Fremd-DNA aus Bakteriophagen und Plasmiden identisch sind. Dies führte zur Hypothese, dass die Funktion von CRISPR darin besteht, den Organismus gegen Fremd-DNA zu verteidigen.

2007 wurde vom Bioingenieur Rodolphe Barrangou aufgezeigt, dass Bakterien, die mit Phagen infiziert werden, Teile der Fremd-DNA als Spacer in die CRISPR-Bereiche ihres Genoms integrieren und hierdurch Immunität gegen die Phagen entwickeln können. Zudem zeigten sie, dass Spacer-Sequenzen die künstlich in die CRISPR-Bereiche von Bakterien eingefügt werden, diese gegen die zugehörigen Phagen resistent machen. Werden die Spacer-Sequenzen wieder herausgeschnitten, ist auch die Resistenz aufgehoben.

2012 veröffentlicht die Wissenschaftlerin Emmanuelle Charpentier eine komplette Anleitung für den DNA-Schneidemechanismus im Fachmagazin „Science“. Um sich gegen Viren zu schützen verfügen Bakterien über das Enzym Cas9, das Fremd-DNA erkennen und zerlegen kann.

Heute ist bekannt, dass das Genom von etwa 45 % der bislang sequenzierten Bakterien und 90 % der Archaeen mindestens eine CRISPR-Struktur beinhaltet.

 

Anwendung Pflanzen/Saatgut

Die Chromosomen von Pflanzen gezielt an eine Stelle aufschneiden und an der Schnittstelle neue genetische Informationen einfügen - das war lange Zeit einer der unerfüllten Träume der Agro-Biotechnologie. Jetzt scheint der Traum in Erfüllung zu gehen. Dank Fortschritten beim Design von Proteinen gelingt es inzwischen, künstliche Genscheren zu entwickeln. Diese Enzyme sollen eine ganz bestimmte Stelle eines Chromosoms erkennen können, dort an den Strang binden und dann gezielt einen Schnitt in die DNA machen. Die Möglichkeiten die sich damit eröffnen, sind, das bereits im Erbgut von Pflanzen vorhandene Gene präzise editiert oder ausgeschaltet werden können. Mehr noch: Die durch den gezielten Schnitt im Chromosom entstehende Lücke soll nach Belieben gefüllt werden können, womit das gleichzeitige Einführen mehrerer Gene, das so genannte gene stacking, möglich wird.

Angesichts der Möglichkeiten überrascht es nicht, dass Agrokonzerne lebendiges Interesse an den künstlichen Genscheren zeigen.

Sangamo BioSciences ISIN Sangamo Biosciences Inc (US8006771062) hat zum Beispiel zusammen mit Dow AgroSciences die EXZACT-Technologie entwickelt. Laut Jerome Peribere, dem Geschäftsführer von Dow AgroSciences, hat diese Technologie „das Potential, die Zukunft der Landwirtschaft neu zu definieren“. EXZACT ist ein Toolkit für die Genom Modifikation in Pflanzen. Es basiert auf dem proprietären Design von Zink-Finger-Nukleasen (ZFNs) und verwendet diese Enzyme um gezielt eine beliebige DNA-Sequenz einzusetzen.


Die Bayer CropScience, ein selbständiger Teilkonzern der Bayer AG ISIN Bayer AG (DE000BAY0017) und Precision BioSciences Inc., ein US-Biotechnologie-Unternehmen, haben eine Kooperation für ortsspezifische Genom-Modifikationen bei Pflanzen abgeschlossen. Durch diese Vereinbarung erhält Bayer CropScience nicht-exklusiven Zugang zur so genannten DNE-Technologie (Directed Nuclease Editor) von Precision BioSciences. Mit dieser Technologie können durch moderne Methoden der Protein-Entwicklung bestimme Enzyme hergestellt werden - so genannte obligate Heterodimer-Endonukleasen. Diese Enzyme sind in der Lage, eine einzelne Sequenz innerhalb eines großen Genoms zu modifizieren. Die DNE-Technologie ermöglicht es den Forschern, mehrfach Gene mit bestimmten Eigenschaften gezielt an einer Stelle in Genmaterial einzusetzen und diese Eigenschaften so effektiv und präzise in Pflanzen zu übertragen.

Auch die Syngenta AG ISIN Syngenta Ltd (CH0011037469) ist eine Zusammenarbeit eingegangen. Hierbei soll die neue von Precision BioSciences entwickelte vollsynthetische Genom Editing Technologie ARCUS zum Einsatz kommen.

 




 

Anwendung Medizin

Erstmals haben Gentechniker Mitte April bekanntgegeben, Gene in menschlichen Embryonen im Frühstadium der Entwicklung repariert zu haben. Bei der Methode handelt es sich um die Anwendung des CRISPR/Cas9-Systems (clustered regularly interspaced short palindromic repeat), mit dem sich mithilfe eines speziellen kurzen RNA-Moleküls - das gewissermaßen als Leitstrahl dient - und des Enzyms Cas9 gezielt genetische Abschnitte im Erbgut entfernen lassen. In einem zweiten Schritt wird die entfernte fehlerhafte DNA-Sequenz durch die intakte DNA-Sequenz ersetzt.

Entdeckt hat den Molekülkomplex Crispr-Cas9 die französische Biologin Emmanuelle Charpentier. Der Komplex kombiniert eine Genschere - ein Enzym namens Nuklease - mit einem hochpräzisen Navigationssystem fürs das Erbgut. Die Schere kann den Erbgutstrang, die DNA, an jeder beliebigen Stelle zertrennen. Und zwar exakt nur dort, wo sie das Navi hingelenkt hat.

Und genau das bringt den entscheidenden Vorteil gegenüber der zurzeit so hochgelobten Gentherapie. Denn die heutige Gentherapie hat ein Problem: Sie kann ihr Reparaturset nur rein zufällig irgendwo im Genom abladen. Crispr-Cas9 aber fährt exakt die Stelle an, die aus- oder angeschaltet, entfernt oder umgebaut werden soll. Eine Hürde muss aber noch genommen werden. Da der Enzymkomplex ausschließlich im Inneren von Zellen und dort im Zellkern arbeitet, muss er im menschlichen Patienten auch dort hingelangen. Anders als im Labor braucht Crispr-Cas9 eine Art Transporter mit Navigation, das es zum Beispiel zum betroffenen Organ und dann in dessen Zellen und deren Zellkerne exakt einbringt. Erst dort, inmitten des Erbguts, funktioniert das eigene Navi und zeigt der Schere, wo sie ihre Schnitte im Erbgut setzen soll. Bei bisheriger Gentherapie klappt dieser Transport aber schon recht gut, mit speziellen Fähren - etwa mit für Menschen harmlosen Viren und Nanopartikeln. Einer der beliebtesten Transporter ist z.B. das Schnupfenvirus AAV. Es ist so verändert, dass es keine Krankheit mehr auslöst, sondern nur das gewünschte Gen in Zellen bringt.

Solange diese Hürde noch nicht genommen ist, geht der Schweizer Pharmakonzern Novartis ISIN Novartis Inc (CH0012005267) erst einmal den Weg der Gentherapie weiter, denkt aber schon an die Zukunft. Dessen Forscher holen die entscheidenden Zellen, in diesem Fall solche des Immunsystems, aus dem Körper heraus und rüsten sie dann gentherapeutisch gegen Tumore auf. Zurück im Körper, sollen sie Krebszellen töten. Im November beteiligten sich die Schweizer aber an der Gründung von Intellia, der Firma von Barrangou (s.o.). Intellia hat, sobald diese erteilt sind, Zugriff auf einen Teil der Patentrechte an der von Barrangou entwickelten CRISPR/cas Technik.


Der andere Teil von Patentrechten, ebenfalls noch nicht erteilt, liegt bei Charpentier (s.o.) und ihrem Baseler Start-up Crispr Therapeutics. CRISPR Therapeutics hat gerade zwei Finanzierungsrunden hinter sich, in denen insgesamt 89 Millionen US-Dollar eingenommen wurden. Zu den Finanziers gehören unter anderem:

SR One, der unabhängige Venture Capital Arm der GlaxoSmithKline PLC. ISIN GlaxoSmithKline PLC (GB0009252882). Vergangene Woche reichte der britische Pharmakonzern GlaxoSmithKline bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA einen Zulassungsantrag für eine Gentherapie gegen ADA-SCID ein. Veränderungen am Erbgut der Blutstammzellen sorgen dafür, dass sich das Immunsystem der Patienten normalisiert. Sollte die EMA die Vermarktungserlaubnis erteilen, wäre dies erst die zweite Zulassung einer Gentherapie weltweit und die erste überhaupt für einen großen Pharmakonzern.



Auch die Celgene Corp. ISIN Celgene Corp (US1510201049), ein voll integriertes biopharmazeutisches Unternehmen das sich mit der Entwicklung von Medikamenten für die Behandlung gegen Krebs und Immunkrankheiten beschäftigt, hat sich an der CRISPR Therapeutics beteiligt. Es ist aber auch eine Kooperation mit dem Börsen Shootingstar Bluebird Bio eingegangen. Die Bluebird Bio ISIN bluebird bio (US09609G1004) forscht in drei Programmen gegen Erbkrankheiten und zu den neuen Genome-Editing-Technologien. Anscheinend so erfolgreich, das sich der Wert der Aktie seit dem Börsengang 2013 verfünffacht hat.

 








Die AstraZeneca Plc. ISIN Astrazeneca PLC (GB0009895292) gab im Januar bekannt, ganz offensiv in die neue Technik zu investieren und eng mit Spitzenforschungsinstituten in Großbritannien und den USA zu kooperieren. Lorenz Mayr, im Konzern für die weltweite Entwicklung von biologischen Testsystemen zuständig, will zunächst Versuchstiere, in der Regel Mäuse, gentechnisch so verändern, dass sie als Modell für menschliche Krankheiten dienen können – und das viel schneller als bisher. Heute dauert es zehn bis zwölf Monate, bis solch ein Tiermodell steht. „Mit Crispr-Cas9 schaffen wir das in einem Fünftel der Zeit“, sagt der Molekularbiologe.

 

Die schon oben erwähnte Sangamo BioScienes ISIN US8006771062 untersucht derzeit eine Behandlung an Patienten, die mit dem Immunschwächevirus HIV infiziert sind. Mithilfe von Zink-Finger-Nukleasen (ZNFs) sollen die entscheidenden Eintrittspforten auf den Zielzellen des Patienten so verändert werden, dass der Aids-Erreger gar nicht mehr in diese Zellen hineingelangen kann. Zinkfingernukleasen, die ältesten Werkzeuge des Genome Editing, verteilen die Arbeit auf zwei Schultern. Der Zinkfingerteil des Eiweißes lässt sich so zusammensetzen, dass er direkt an das gewünschte Gen im Erbgut bindet. Die zweite Domäne, Nuklease genannt, schneidet dann an dieser Stelle los.

 

Die Zukunft?

George Church, einer der einflussreichsten Vordenker im Bereich Biotechnologie, hat bereits mit einem seiner Mitstreiter Feng Zhang eine eigene Firma gegründet, die CRISPR-Cas-Systeme für die Gentherapie entwickeln soll. Das Start-up Editas Medicine. In diese fließen auch seine mehr als 60 Patente für die Anwendung der CRISPR-Cas9 Technik.

Die Grenzen lassen sich noch nicht absehen, schwärmt er. "Wir haben jetzt eine Methode, mit der wir hunderte von Positionen im Erbgut gezielt und parallel verändern können. Das müssen wir jetzt automatisieren und können dann ein ganzes Säugetier neu schaffen." Rein theoretisch ließe sich so ein Mammut aus einem Elefanten erschaffen – oder ein Neandertaler aus einem Menschen von heute.

Inzwischen hat er einen veritablen Patentstreit angezettelt. Die von ihm und dem Forscher Feng Zhang mit gegründete Firma Editas trieb die Patentierung von Crispr-Cas9 maßgeblich voran – auf der Basis von Zhangs Arbeiten. Gegen diese schon erteilten Patente, auf die Editas zugreifen darf, hat jetzt Jennifer Doudnas Universität Berkeley Einspruch erhoben, weil sie ihre Anträge früher eingereicht haben soll. Insidern zufolge wird es Jahre dauern, bis die Patentrechte geklärt sind. Das droht die kommerzielle Nutzung der Methode zu erschweren. Zumal Doudnas Ansprüche, die sie in Zusammenarbeit mit Charpentier veröffentlicht hat, noch geprüft werden. Auch Jennifer Doudna hat inzwischen, wie Church und Charpentier, ihr eigenes Start-up gegründet. Das Unternehmen Caribou Biosciences.

 

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